L'agent de la CIA Alex Mason est capturé et subît une séance d'interrogatoire, dans le but de lui faire avouer une chose dont il ignore lui-même qu'il est atteint. Ses mystérieux ravisseurs lui font remémorer ses missions antérieures :
1961, Mason, Woods et Bowman en tant que membres de l'Operation 40 avaient pour but d'assassiner Castro durant le débarquement de la baie des Cochons. La mission semble être un succès à première vue et l'équipe réussit à s'échapper avec le sacrifice de Mason qui resta. Mais celui-ci, capturé, découvre qu'ils n'avaient tué qu'un double. Castro le donne à ses nouveaux partenaires soviétiques, Dragovich et Kravchenko. Mason est alors envoyé dans un goulag à Vorkouta dans lequel il y restera presque 1 an. Il se lie d'amitié avec Viktor Reznov, un vétéran de la « Grande Guerre patriotique ». Ils organisent une évasion en provoquant une émeute et arrivent finalement à fuir le camp. Mais seul Mason parvient à rejoindre le train pour fuir, et Reznov est contraint d'abandonner.
À son retour, Mason est confié à Jason Hudson de la CIA. On le conduit au Pentagone pour y rencontrer le secrétaire à la Défense, Robert McNamara puis le Président des États-Unis, John F. Kennedy qui lui confie personnellement l'assassinat de Dragovich. L'équipe de Mason est envoyée à Baïkonour, sur une base de lancement de fusées. Mais l'agent Grigori Weaver est capturé par Kravchenko. Le reste de l'équipe s'infiltre parmi les ennemis en se déguisant. Ils délivrent Weaver puis détruisent la fusée Soyouz 2. L'escouade détruit aussi le véhicule de Dragovich. Woods assure qu'il est mort, mais Mason n'est pas convaincu. Il passera les 5 années suivantes à le traquer.
En 1968, Hudson arrive au Viêt Nam, à Khe Sanh. Woods y dirige une équipe de MACV-SOG que Mason et Bowman vont intégrer. Cependant les retrouvailles sont vite interrompues par une attaque nord-vietnamienne qu'ils arrivent finalement à repousser. Durant la bataille de Huế, les SOG ont pour mission de récupérer une information détenue par un défecteur dans un bâtiment du MACV. Mason découvre que celui-ci n'était autre que Reznov. Avec les informations récupérées par Hudson se rend à Kowloon City pour interroger le docteur Clarke qui a participé au développement du Nova 6, une arme chimique concoctée par Dragovich. Hudson n'arrive qu'à en tirer une histoire de « nombres », cruciaux pour le plan de Dragovich avant que Clarke ne se fasse éliminer par les Spetsnaz.
Durant l'interrogatoire, Mason se rappelle d'une histoire que Reznov lui avait raconté à Vorkouta. En octobre 1945, peu après la fin de la guerre, la 3e armée de choc a été envoyée aux alentours du cercle arctique. Sous les ordres de Kravchenko et Dragovitch, Reznov, accompagné de son frère d'arme Dimitri Petrenko, devait récupérer un scientifique allemand nommé Friedrich Steiner dans une base des SS. Ce dernier conduisit l'armée rouge à une épave contenant le Nova 6, une arme des projets Wunderwaffen. Mais Dragovich trahit Reznov et ses « partisans », les utilisant comme cobayes pour son nouveau jouet. Petrenko y périt mais des commandos britanniques intervinrent. Dans la confusion, Dragovich, Kravchenko et Steiner s'échappèrent, tandis que Reznov fit exploser le navire. Reznov fit ainsi partager les motivations de sa vengeance à Mason.
Retour en 1968, l'Huey de Mason et Woods est abattu par les Vietcongs. Après avoir ravagé leurs camps, Mason et Reznov découvrent au bout d'un tunnel à rat la cachette de Kravchenko. Celui-ci expérimentait l'arme chimique sur la population locale. Peu après, un avion cargo soviétique transportant le Nova 6 est abattu au Laos. Mason et son équipe partent l'inspecter. Mais une embuscade les attend, et ils se font capturer par les Vietcongs aidés des Spetsnaz. Hudson de son côté, continue sa traque au mont Iamantaou dans le massif de l'Oural. Guidée par un SR-71, l'escouade de Hudson infiltre le complexe russe pour y trouver des informations sur le Nova 6. Ils y reçoivent un message de Steiner qui, craignant que Dragovich veuille se débarrasser de lui, leur propose de le retrouver sur l'île de Vozrozhdeniya. Pendant ce temps au Laos, dans un camp de prisonniers Vietcongs, Bowman se fait exécuter par un Spetsnaz. Woods et Mason s'évadent alors et se vengent. Après un tour en Hind, ils libèrent Reznov et des prisonniers américains dans la cachette de Kravchenko. Finalement Woods le poignarde, mais Kravchenko dégoupille ses grenades et Woods saute par la fenêtre sacrifiant sa vie pour sauver Mason. Mason et Reznov apprennent eux aussi qu'ils doivent se rendre à Vozrozhdeniya. Ils y infiltrent le laboratoire de Steiner en éliminant tout ce qui se trouve sur leur passage. Alors que la CIA intervient de son côté, Mason et Reznov atteignent le scientifique en premier. Reznov l'exécute mais la version de Hudson et Weaver qui se révèlent être les interrogateurs est différente : d'après eux, Mason l'a tué sous leurs yeux. En effet, Mason avait développé une deuxième personnalité dans laquelle il incarnait Reznov depuis ses « retrouvailles » à Huế. Reznov est bien mort durant son évasion à Vorkouta.
Durant son emprisonnement, Dragovich et Steiner tentèrent un lavage de cerveau sur Mason (qui montrait plus ou moins des résistances). L'opération fut sabotée par Reznov, lui insufflant sa propre vengeance : tuer Dragovich, Kravchenko et Steiner. Dragovich avait introduit aux États-Unis des armes Nova 6 ainsi que des agents dormants, programmés pour décoder des codes émis par une station de nombres et exécuter l'ordre correspondant. Mason était l'un de ceux-là. Hudson lui faisait écouter ces nombres depuis le début de l'interrogatoire pour qu'il les décode. Il lui demande une ultime fois sa coopération avant que l'attaque de Dragovich et la guerre nucléaire ne commencent. En rassemblant tous ses efforts et ses souvenirs, Mason se rappelle que la station se trouve sur le Rusalka, un navire qu'il a aperçu lorsqu'il fut capturé Mason, Hudson et Weaver s'y dépêchent pour mettre un terme aux plans de Dragovich. La station se révèle être bien plus grande que ce qu'ils n'imaginaient : le cargo alimentait une base se trouvant dans les fonds marins du golfe mexicain. Pendant que l'US Navy se charge de détruire la base, Mason et Hudson s'assurent que la station de nombres soit détruite, et que Dragovich ne fera plus jamais surface. Après avoir accompli la besogne, ils regagnèrent surface célébrant leur victoire.
Dans une séquence épilogue, on découvre que le lavage de cerveau initial sur Mason avait finalement fonctionné : il est fortement sous-entendu que Mason fut le véritable assassin du Président Kennedy.
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Sam 12 Fév - 8:13
